肿瘤科

抗癌药物缓释克服抵抗力

2020-03-11

  杜克大学的生物医学工程师已经开发出一种方法来解决的抗癌药物的失败,将基因工程,蛋白质工程和生物材料科学的工具结合在一起,以提高乳腺癌症治疗的疗效,准确性和寿命。
 
  结合基于CRISPR的靶向,一种允许药物持续释放的蛋白质“贮库”和高效的结合系统,该团队表明他们的新策略可以克服限制许多抗癌药物功效的三个关键问题-它们有限的效力,它们从体内快速消除,以及癌细胞产生对药物的抗性的能力。
 
  20多年前,研究人员发现蛋白质药物TRAIL是TNF相关凋亡诱导配体的缩写,可以在不损害健康细胞的情况下有效杀死癌细胞-至少在实验室中是这样。TRAIL通过与癌细胞上的特定蛋白质受体结合起作用,不祥地称为死亡受体,发出导致细胞自我毁灭的信号。虽然最初的实验表明该药物可用于多种癌细胞系,包括黑色素瘤,淋巴瘤,胰腺癌,前列腺癌,肺癌,结肠癌和乳腺癌,但TRAIL和类似药物在临床试验中取得的成功有限,令研究人员感到惊讶。
 
  经过更多的研究,科学家们指出了有希望的药物失败的三个原因:TRAIL不够强效,药物从体内清除过快,一些细胞对乳腺癌治疗有抵抗力。
 

 
 
  使用三种工具的组合-一种高效的蛋白质药物,一种允许持续释放药物的“仓库”,以及基于CRISPR/Cas9的基因编辑,以确定药物抗性的原因-杜克团队,其中包括MandanaManzari,最近获得博士学位。毕业,杜克生物医学工程主席AshutoshChilkoti和药理学和癌症生物学助理教授KrisWood证明他们的新策略可以解决这些问题并提供像TRAIL这样的基于蛋白质的抗癌“生物制剂”在诊所失败的第二次机会。
 
  “这项研究对我的真正意义在于它的真正跨学科性质,”Manzari说,他是该论文的第一作者,现在是纽约MemorialSloanKettering癌症中心的博士后研究员。“这实际上是我见过的第一个例子,我们正在引入药理学,药物输送和基因组学,以确定导致生物学失败然后开发解决方案的确切情况。”
 
  该过程的第一步涉及解决TRAIL有限的效力。通常,细胞具有多种死亡受体,但称为死亡受体5(DR5)的特定受体在某些癌细胞中更为普遍。TRAIL是一种三部分蛋白质,与DR5结合,将三种死亡受体连接在一起,为细胞自我毁灭发出信号。TRAIL还可以与正常细胞上的其他死亡受体和“诱饵”受体结合。更有效的药物将特定于给定的死亡受体,如存在于癌细胞上的DR5,并且将更大数量的受体连接在细胞表面上以向癌细胞发送更强的死亡信号。
 
  Manzari产生了一种高效的六部分死亡受体激动剂(DRA),它可以将六种死亡受体结合在一起并产生更强的自毁信号。
 
  接下来,研究小组研究了如何防止超强效死亡受体激动剂过快地从体内清除。他们将DRA遗传融合到温度响应性蛋白质中,称为弹性蛋白样多肽(ELP),在室温溶液中形成凝胶状“贮库”。将溶液注入皮下后,它溶解,在较长时间内释放DRA。
 
  最后,Chilkoti和Manzari与KrisWood合作,以更好地了解导致某些细胞抵抗TRAIL或死亡受体激动剂(DRA)死亡的原因。该团队使用CRISPR/Cas9系统地禁用癌细胞中的各种基因,直到他们推断出导致TRAIL或DRA抗性的因素。然后他们选择药物来靶向这些基因产生的蛋白质,并将它们与DRA缓释库配对。
 
  “这项工作开辟了另一条令人兴奋的途径,用于针对癌症中的关键细胞死亡途径,这是一个对转化癌症治疗领域越来越感兴趣的领域,”伍德说。
 
  “当我们找出驱动抗性的基因时,我们能够将它们映射到商业上可用的药物,这些药物可以专门针对来自这些基因的蛋白质,”Manzari说。“它基本上为我们提供了一个平台,可以确定在这种药物或其他蛋白质药物不能很好地扼杀这种抗药性的情况下,我们可以与DRA结合使用的药物。”