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非编码基因的突变对于癌症的作用

2019-03-14

  一项新的研究表明,从似乎没有任何代码编码的基因转录的RNA可能在调节癌症方面发挥重要作用。

  研究发现,许多这些非编码RNA片段位于已知的癌症基因旁边。了解它们如何与这些癌症基因相互作用可以为理解癌症的行为和治疗它开辟新的途径。

  研究人员在伊利诺伊大学细胞和发育生物学教授Kannanganattu Prasanth的带领下,发现某种乳腺癌肿瘤抑制基因需要从其相反DNA链转录的RNA才能在健康细胞中发挥作用。他们在PLOS Genetics期刊上发表了他们的研究成果。

  当表达基因时,两条DNA链解链,其中一条链转录成RNA。然后RNA从细胞核中传播出来,转化为蛋白质。然而,只有一小部分RNA链被翻译成蛋白质。其余的,称为非编码RNA,曾被认为是“垃圾”,但现在已知在细胞中发挥多种作用,例如调节编码蛋白质的基因的表达。

  “我们知道乳腺癌细胞中的许多突变恰好发生在基因组的非编码区域,”Prasanth说。“如果这些突变导致癌症,但不编码蛋白质,他们在做什么?”

  首先,研究人员分析了一种称为三阴性乳腺癌和健康乳腺细胞的乳腺癌细胞中的RNA表达。他们发现细胞如何表达超过1,800个长非编码RNA的显着差异。其中约500个从相对DNA链上的位置转录而来自已知的蛋白质编码基因。这种RNA被称为“反义”,因为它们是从编码或“有义”DNA片段对面的链转录而来的。

  “几种反义RNA与其邻近蛋白质编码基因有关。在这些蛋白质编码基因中,有几种癌症相关基因在肿瘤进展中具有已知功能,”该论文的第一作者,最近毕业的Mahdieh Jadaliha说。来自Prasanth的小组。“这些癌症基因与其反义RNA之间的相关性可能是RNA通过调节这些癌症相关基因的表达可能在癌症进展中起作用的线索。”

  研究人员将重点放在反义RNA上,研究了一种名为PDCD4的充分研究的肿瘤抑制基因,该基因在三阴性乳腺癌细胞中以某种方式失活。他们想知道他们在乳腺癌细胞中观察到的PDCD4反义RNA水平的降低是否会导致PDCD4基因失活。

  在研究PDCD4 RNA及其反义对应物的分子机制时,他们发现两者对于PDCD4基因在正常乳腺细胞中起作用至关重要。

  “我们注意到PDCD4反义RNA通过与PDCD4 RNA结合并保护其免于在细胞中降解来稳定蛋白质编码PDCD4 RNA,”Prasanth说。

  没有反义RNA,PDCD4 RNA在被翻译成蛋白质之前就被降解。该基因无法发挥其阻止癌细胞增殖的作用。

  研究小组发现,当癌细胞培养物中PDCD4反义物恢复后,细胞的生长受到抑制,它们的迁移和扩散能力降低。

  “这表明,在PDCD4肿瘤抑制活性低的患者中,我们可能通过激活PDCD4反义RNA来增加其活性。理论上,我们应该能够增强肿瘤抑制因子在癌细胞中的表达,”Prasanth说。

  研究人员说,PDCD4的例子表明,似乎是非编码的基因突变可以帮助填补理解癌症机制的空白,以及如何在细胞中调节基因表达。Prasanth的小组成员计划研究更多他们认为可能在三阴性乳腺癌中发挥作用的反义RNA。香港治疗癌症好一点吗,他们还计划继续在动物模型中研究PDCD4及其反义RNA。

  “这是一个大难题的一部分,”Prasanth说。“我们看到500种不同的反义RNA在癌症中被解除管制。其中30或40种似乎是对已确立的肿瘤抑制因子和癌基因的反义。但另外460种呢?通过了解它们的功能,我们可能能够发现新的癌基因或肿瘤抑制的新机制。这是一个未知的领域,同时具有挑战性和令人兴奋。“

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